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Aug 22, 2023

Nei topi, UCB0599 per il Parkinson riduce l'infiammazione e migliora la coordinazione

La terapia sperimentale è progettata per mantenere l'alfa-sinucleina nella sua forma corretta da Marisa Wexler, MS | 4 agosto 2023 La terapia orale sperimentale UCB0599, ora in studi clinici, migliora le capacità motorie

La terapia sperimentale è progettata per mantenere l'alfa-sinucleina nella sua forma corretta

di Marisa Wexler, MS | 4 agosto 2023

La terapia orale sperimentale UCB0599, ora in fase di sperimentazione clinica, migliora la coordinazione motoria e riduce l'infiammazione e i livelli della proteina alfa-sinucleina correlata alla malattia in un modello murino di morbo di Parkinson.

"Questo pacchetto completo di miglioramenti rilevanti [per il morbo di Parkinson] supporta la logica di prendere di mira direttamente [l'alfa-sinucleina] mal ripiegata con la piccola molecola minzasolmina [UCB0599] come strategia di modifica della malattia nel morbo di Parkinson", hanno scritto i ricercatori in "Effetti in vivo dell’inibitore del misfolding dell’alfa-sinucleina minzasolmin supporta lo sviluppo clinico nel morbo di Parkinson”, pubblicato su npj Parkinson’s Disease. Il lavoro è stato finanziato da UCB, la società che ha sviluppato UCB0599.

La malattia di Parkinson è caratterizzata da un ripiegamento anomalo della proteina alfa-sinucleina, che forma grumi nel cervello che sono tossici per le cellule cerebrali e si ritiene siano la causa della malattia. UCB0599 è progettato per mantenere l'alfa-sinucleina nella sua forma corretta in modo che non si formi grumi.

UCB sta conducendo uno studio clinico di Fase 2 (NCT04658186) per testare UCB0599 contro un placebo in circa 450 persone con morbo di Parkinson.

In questo studio, gli scienziati dell’UCB e di Neuropore Therapies hanno spiegato alcune delle ricerche precliniche che hanno contribuito a portare l’UCB0599 ai test clinici.

Gli scienziati hanno studiato topi selvatici per caratterizzare le proprietà farmacologiche del composto e hanno dimostrato che UCB0599 è in grado di entrare nel cervello, una caratteristica chiave per qualsiasi potenziale terapia mirata a colpire il cervello.

I ricercatori lo hanno poi testato in un modello murino di Parkinson noto come modello di topo transgenico Line 61. Questi topi sono progettati per esprimere alti livelli di proteina umana alfa-sinucleina.

Senza trattamento, i topi hanno mostrato notevoli deficit nel test del raggio circolare, una valutazione della loro capacità di camminare. Una dose di 1 mg/kg di UCB0599 ha portato a un miglioramento statisticamente significativo nei punteggi del test. Anche una dose di 5 mg/kg tendeva a migliorare i punteggi, ma la differenza rispetto ai topi non trattati non era statisticamente significativa.

Le analisi del cervello dei topi hanno mostrato che entrambe le dosi hanno portato a riduzioni significative dei livelli di alfa-sinucleina. La terapia ha anche ridotto i livelli di una forma della proteina resistente ad alcuni normali sistemi di eliminazione delle proteine. Si ritiene che questa forma di alfa-sinucleina sia particolarmente coinvolta nel morbo di Parkinson.

UCB0599 ha portato anche ad aumenti dei livelli del trasportatore della dopamina (DAT) nello striato, una parte del cervello pesantemente colpita dal morbo di Parkinson. La dopamina è un messaggero chimico che alcune cellule nervose utilizzano per comunicare tra loro. Il morbo di Parkinson è causato dalla morte e dalla disfunzione delle cellule che producono dopamina nel cervello. Il trasportatore della dopamina è una proteina che svolge un ruolo cruciale nella regolazione dei livelli di dopamina e agisce come un sistema di riciclaggio per essa.

La terapia ha anche ridotto i livelli della proteina GFAP, che è un indicatore dell’attivazione infiammatoria degli astrociti, un tipo di cellula cerebrale che normalmente supporta la funzione nervosa. Nei disturbi neurologici come il morbo di Parkinson, tuttavia, la loro attività infiammatoria può stimolare danni che portano alla malattia nel cervello.

Prendendo insieme questi risultati, i ricercatori hanno concluso che, “Una volta che la somministrazione giornaliera di minzasolmin (UCB0599) per [tre] mesi ha prodotto effetti benefici sulla neuropatologia correlata alla malattia [alfa-sinucleina], sulla neuroinfiammazione e sugli endpoint motori funzionali nel modello murino Line 61 del morbo di Parkinson”.

Nel corso degli esperimenti, non vi è stato alcun segno che l’UCB0599 abbia causato notevoli problemi di salute nei topi, a sostegno del suo profilo di sicurezza. Un precedente studio clinico condotto su volontari sani ha suggerito che la terapia era generalmente ben tollerata.